中大新聞網訊（熊麗娜）生命科學學院徐安龍教授團隊，2019年在Nature Cell Biology雜志上發表論文揭示了ZNFX1 是一種病毒傳感器，通過MAVS啟動抗病毒反應。同時，萬剛教授2018年在Nature上發文發現ZNFX-1在秀麗線蟲中介導RNAi的跨代表觀遺傳，但是ZNFX1在人中是否起著類似的保守的功能還不清楚。近年來多個遺傳疾病病例的研究表明，ZNFX1缺陷與嚴重的家族免疫缺陷、多系統炎癥性疾病、對病毒易感性增加以及病人過早死亡相關。然而，由于對ZNFX1突變導致的疾病發病機制了解不足，目前針對ZNFX1病理性變異患者的治療手段非常有限。
近日，徐安龍教授和萬剛教授團隊合作在EMBO J雜志上發表題為The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome的研究論文，揭示了ZNFX1如何特異性地抑制NLRP3炎性小體的激活，以避免過度炎癥反應發生的新機制。
本研究發現ZNFX1 特異性抑制NLRP3炎性小體激活。在靜息狀態下，ZNFX1將NLRP3保留在細胞質中，阻止其聚集到TGN38+/TGN46+囊泡中。有趣的是，在NLRP3炎性小體被激活時，ZNFX1 會被caspase-1 切割，建立一個促進NLRP3向TGN聚集并放大下游級聯反應的正反饋循環。更重要的是，野生型ZNFX1可以挽救ZNFX1缺失的細胞中NLRP3炎性小體過度激活的缺陷，而攜帶人類致病性突變的ZNFX1 則無法發揮此作用。本研究揭示了ZNFX1在病毒感知和炎癥抑制中的雙重作用，為治療ZNFX1突變相關疾病提供了新的見解，即可能通過NLRP3炎癥小體通路抑制劑來治療該遺傳疫病。值得一提的是，RNAi是一個保守的天然免疫機制，參與RNAi途徑的很多蛋白如DRH3(人同源物RIG-1)，RDE-1(人同源物AGO2)等均參與天然免疫，因此ZNFX1在進化的過程中參與天然免疫并不十分意外。
萬剛教授團隊博士生黃靜和北京中醫藥大學王遙教授為論文第一作者，徐安龍教授、萬剛教授和王遙教授為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金等項目支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00236-9
