中大新聞網訊（通訊員劉山青、戴希安、簡文楊）11月13日，中山大學附屬第六醫院蘭平教授、何真主任醫師團隊在Cell子刊Cell Host and Microbe（IF=20.6）在線發表題為“Microbiota-induced alteration of kynurenine metabolism in macrophages drives formation of creeping fat in Crohn’s disease”的研究論文。該研究闡明了腸系膜微生物誘導的巨噬細胞代謝改變介導克羅恩病爬行脂肪形成的新機制，為爬行脂肪的干預提供新的治療靶點，也為改善克羅恩病患者預后、減少術后復發提供了新視角。
克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是一種主要累及末端回腸和結腸的節段性、非對稱性、慢性穿透性炎癥，已成為我國消化道常見疾病。大多數患者需接受長期藥物治療，甚至反復多次手術治療。CD 病變腸段的腸系膜脂肪組織呈現異常的肥厚，增生的脂肪從腸管的腸系膜面緣向對側緣爬行覆蓋，形成 CD特征性的“爬行脂肪”(Creeping fat，CrF)。
腸道微生物組成和功能的改變是導致CD發生發展的重要機制之一。蘭平教授、何真主任醫師團隊一直致力于克羅恩病的微生態研究，前期通過多組學研究以及腸鏡隨訪，結合體內外實驗驗證，發現腸系膜組織中定植的細菌可介導CD腸道炎癥的發生，并揭示關鍵毒力因子在其中的作用機制，相關研究結果發表于Microbiome（IF=13.8）、Advanced science（IF=14.3）等期刊上。此后，團隊進一步揭示了小分子化合物和新型益生菌在治療克羅恩病中的作用機制，建立了靶向腸道菌群改善腸道炎癥的新策略，相關研究結果發表于Molecular therapy（IF=12.1）、EBioMedicine（IF=9.7）等期刊上。然而，雖然臨床研究發現手術中擴大性切除腸系膜組織可明顯降低術后疾病復發率，但腸系膜微生物誘導克羅恩病爬行脂肪形成的作用機制尚未闡明。
為了明確腸系膜微生物如何介導爬行脂肪的形成，研究人員對手術切除的爬行脂肪標本進行單細胞測序分析，發現巨噬細胞對爬行脂肪中脂肪細胞和脂肪前體細胞的影響尤為顯著。他們進一步結合體外共培養模型以及構建多個腸系膜肥厚的小鼠模型，篩選并發現共生菌株肺無色桿菌通過改變巨噬細胞誘導小鼠腸系膜脂肪生成。
通過靶向代謝組學測序分析，團隊發現L-犬尿氨酸是在CrF中最豐富的代謝物。犬尿氨酸是色氨酸的下游代謝產物，其中吲哚胺-吡咯 2，3-二加氧酶 1（IDO1）是色氨酸代謝轉化為犬尿氨酸的關鍵限速酶之一。結合小鼠腸系膜組織單細胞測序和巨噬細胞特異性IDO1敲除小鼠模型，證實巨噬細胞中IDO1的上調增強了犬尿氨酸的產生并驅動腸系膜脂肪生成。
機制上，團隊結合單細胞測序和脂肪細胞特異性芳烴受體（AHR）敲除的小鼠動物模型，證實巨噬細胞衍生的犬尿氨酸通過脂肪細胞中的AHR介導腸系膜脂肪生成。基于這些結果，研究發現給予IDO1抑制劑可以減輕小鼠的腸系膜脂肪生成。此外，團隊還利用微生物基因編輯技術構建工程化細菌，通過促進犬尿氨酸降解緩解小鼠的腸系膜脂肪生成。
綜上所述，本研究通過單細胞測序、靶向代謝組學測序以及多種動物模型，闡明了腸系膜微生物上調巨噬細胞的犬尿氨酸代謝，并通過脂肪細胞中的芳烴受體促進腸系膜脂肪形成。團隊從微生物的角度出發，深入解析克羅恩病中爬行脂肪形成的機制，為克羅恩病的治療提供潛在的治療靶點，也為進一步改善克羅恩病患者預后提供了新的視角和方向。
該研究已獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金面上項目等項目的資助。附屬六院結直腸外科六區吳錦杰醫師，檢驗科曾婉儀博士后、麻醉科謝鴻玉醫師為該論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312824003949
