腫瘤防治中心高嵩教授課題組解析了MFN1片段在不同GTP水解狀態下的晶體結構，闡明了MFN1水解GTP的機制，并提出了MFN1介導線粒體外膜栓連的模型。這為進一步闡明線粒體外膜的融合機制以及線粒體形態的變化和相應生理功能的正常發揮之間的關系提供了研究基礎。同時，還為研究相關神經退行性疾病和癌癥的發病機制以及干預手段提供了信息。該研究成果于2017年1月23日在線發表于英國《自然》雜志（Nature）。
細胞是人體結構和功能的基本單位。人體由幾十到幾百萬億個細胞組成，其中絕大多數細胞中都含有一種名為“線粒體”的重要“器官”（細胞器），它是細胞的“能量工廠”。人們吸入的氧氣分子最終會被逐級運輸到線粒體上，通過一系列化學反應為生命活動提供能量。
這種細胞器恰如其名，有時呈線狀，有時呈顆粒狀，形態會一直變化，還會融合和分裂，以適應細胞中正常的生理功能。其中，線粒體間的融合作用可以保持“能量工廠”的高效產出。如果這個環節出現問題，細胞中的線粒體就會呈現出碎裂的狀態，從而使細胞的健康受到嚴重影響。相應的，人體會因此患上各種疾病，例如多種神經退行性疾病，糖尿病，以及胃癌，肝癌，乳腺癌等腫瘤。
Mitofusin的結構以及相互“吸附”的原理圖
線粒體的融合是依賴一種名為mitofusin的蛋白質“機器”實現的。人體中的mitofusin包含MFN1和MFN2兩個構造極為相似的成員。這種機器錨定在線粒體的表面上，通過使用一種名為“三磷酸鳥苷”（GTP）的小分子化合物“燃料”來實現不同線粒體的對接和融合。Mitofusin機器有時會因為基因突變而出現某個“零件”的故障，進而導致線粒體融合障礙，以及相關人類疾病的發生。此前，人們對mitofusin的構造并不了解，它有哪些關鍵的零件，以及這些零件是如何共同作用的，一直沒有答案。
五年前，腫瘤防治中心高嵩課題組決定攻克這個科學難題。解決難題的一個關鍵在于尺度，因為mitofusin機器太小了。多小呢？人的頭發絲直徑大約在80微米（不到十分之一毫米）；細胞的平均直徑是20微米，可以用一般的顯微鏡觀察；線粒體的平均直徑大約是0.5微米（500納米），需要用高級的熒光顯微鏡或電子顯微鏡觀察；mitofusin機器的直徑不到10納米，光學顯微鏡已經無能為力了；而要了解其關鍵零件的信息，必須在0.1納米，也就是所謂的原子尺度上進行觀察。這個尺度是頭發絲的八十萬分之一。所以研究者需要用到一種稱為“X射線晶體衍射”的技術來進行研究。所使用的X射線源來自于電子同步輻射經過處理后形成的一束極細的，極高亮度的X光（與我們平時見到的拍胸透的X光機是大不相同的）。此外，研究者還需要采用一系列技術手段，使mitofusin形成像白糖和食鹽一樣的晶體（但是體積只有它們的千分之一到萬分之一），才能進行衍射實驗。
克服了這些技術難關后，研究者們終于觀察到了mitofusin機器的細微結構，并發現它通過消耗GTP燃料可以調節自身的構造，并兩兩“吸附”在一起。這樣，不同線粒體上的mitofusin機器可以通過這種作用把線粒體聚集在一起并發生融合（圖一）。而如果某些零件出了問題，mitofusin就無法完成自身構造的調節，也就無法介導線粒體的融合了。這項研究成果揭示了一個極為重要的基本生命活動的過程。了解這些信息，對于人們探索相關疾病的具體成因并開發相應的臨床干預手段有重要的指導作用。
課題組部分成員
該研究成果于2017年1月23日在線發表于頂級科研期刊《自然》雜志（Nature）。文章的第一作者是2014級博士生曹雨露，通訊作者是高嵩教授。加州理工大學（Caltech）的David Chan教授和Shuxia Meng參與了該研究項目。X射線晶體衍射實驗是在上海光源完成的。項目獲得了國家自然科學基金，科技部973計劃，廣東特支計劃，以及華南腫瘤學國家重點實驗室的支持。
附：文章鏈接：www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21077.html
