中大新聞網訊（通訊員謝忱）在人類轉錄組中，存在大量小的開放閱讀框（sORF），它們先前被注釋為非編碼RNA或蛋白質編碼基因的非翻譯區域。新近的證據表明，這些sORF可能編碼少于100個氨基酸的微肽。迄今為止，一小部分sORF編碼的微肽已被功能表征，但仍需要進行更廣泛的研究，以鑒定新的微肽的功能和調控網絡。中山大學生命科學學院莊詩美教授團隊針對功能性微肽的挖掘已進行了一系列的研究，利用體外實驗以及基因敲除小鼠模型，發現并鑒定了線粒體定位微肽MPM在肌肉分化以及肝癌轉移的重要作用；同時，也揭示了另一個線粒體定位微肽STMP1在癌細胞的細胞周期調控中的關鍵功能 。
線粒體作為細胞動力源的細胞器，對各種細胞活動至關重要，包括生長，凋亡和遷移。線粒體的功能由線粒體融合與分裂之間的平衡動態控制。已有研究表明，線粒體融合或分裂的失調會導致線粒體功能障礙，并與包括癌癥的多種疾病有關。線粒體分裂的關鍵步驟是將馬達蛋白相關因子DRP1從細胞質募集到線粒體外膜，在那里它結合其受體FIS1和線粒體分裂因子（MFF），執行線粒體的分裂。到目前為止，控制DRP1募集和激活的機制尚不完全清楚。并且，線粒體內膜是由何種機制響應并參與線粒體分裂也是一直以來懸而未決的問題。
近日，方堅鴻/莊詩美課題組在國際癌癥權威雜志Cancer Research發表題為“Mitochondrial micropeptide STMP1 enhances mitochondrial fission to promote tumor metastasis”的研究論文，鑒定了線粒體內膜定位的微肽STMP1是調控線粒體分裂的關鍵因子，并揭示了STMP1在肝癌轉移中的促進作用。
課題組首先發現STMP1表達水平在多種癌種腫瘤組織中顯著上調，有意思的是，STMP1的蛋白水平在轉移的肝癌病人標本中發生進一步上調，并且其高表達與患者不良預后顯著相關。功能實驗顯示，STMP1可以促進DRP1的磷酸化激活，進而促進線粒體的分裂與腫瘤細胞的遷移。進一步的研究揭示，過表達STMP1導致的線粒體分裂，可以使線粒體重新分布至細胞前端并促進偽足形成。采用DRP1的特異抑制劑阻止線粒體分裂，可以抑制STMP1過表達誘導的偽足形成和細胞遷移，并可以在體內阻斷STMP1過表達導致的腫瘤轉移。深入的機制研究顯示，SMTP1可以與肌球蛋白重鏈因子9（MYH9）相互作用，后者可以介導DRP1的線粒體定位以及激活。該研究揭示，微肽STMP1作為一種新的線粒體分裂機器的調控組分，在肝癌轉移過程中扮演了重要角色。針對具有高轉移復發特性的肝癌，該研究為靶向線粒體動態這一全新的治療策略提供了新的干預靶點和理論依據。
微肽STMP1促進線粒體分裂及腫瘤轉移的分子機制
中山大學生命科學學院的特聘副研究員謝忱博士為該論文的第一作者，2020屆畢業生王豐儀碩士為共同第一作者，中山大學生命科學學院方堅鴻副教授和莊詩美教授作為論文的共同通訊作者。
