中大新聞網訊（通訊員王文濤）N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A) 是真核生物mRNA或長鏈非編碼RNA的最普遍的修飾之一，RNA m6A修飾的失調與癌癥的發生發展密切聯系。然而，關于維持細胞RNA m6A修飾內穩態的分子機制仍不清楚。
中山大學生命科學學院王文濤副教授團隊發現，在細胞中，METTL14遠比METTL3蛋白水平低，而且METTL14不能單獨穩定存在，是RNA m6A內穩態的決定因素。有趣的是，METTL14在多種細胞內難以單獨過表達，必須同時回補METTL3才能實現高效表達，提示細胞內METTL3在維持METTL14蛋白穩定方面起著重要作用。進一步驗證發現METTL3 450-454aa和464-480aa氨基酸結構域，而非催化位點序列對保護METTL14穩定性至關重要。隨后，該團隊率先鑒定了METTL14三個主要的賴氨酸泛素化修飾位點，分別是K148、K156、K162，以及揭示了STUB1作為E3泛素連接酶精確調控METTL14泛素化降解的分子機制。該成果成功解釋了m6A調控復合體中，METTL3對METTL14的保護作用，并發現細胞中METTL3-METTL14-STUB1調控模式對維持細胞內m6A動態平衡的重要作用。
METTL14蛋白代謝及RNA m6A細胞內穩態
綜上，該工作率先發現METTL14是調控RNA m6A修飾平衡的關鍵因素，揭示了METTL3競爭結合METTL14逃逸E3連接酶STUB1介導其泛素化降解，維持細胞內m6A動態平衡的分子機制。這也是首次揭示了METTL3/STUB1的結合競爭模型在維持METTL14代謝和m6A修飾平衡中的重要作用，提示通過提高STUB1表達精確調控METTL14泛素化降解以及m6A水平可能是潛在治療惡性癌癥的一種有效策略。
該研究以“METTL3 protects METTL14 from STUB1-mediated degradation to maintain m6A homeostasis”為題的研究論文發表在EMBO reports。生命科學學院王文濤副教授，為該項工作的唯一通訊作者，生命科學學院博士畢業生曾展城和博士研究生潘琦為本文共同第一作者。生命科學學院陳月琴教授為論文進行了重要指導和大力支持。孫逸仙紀念醫院何波和葉華教授對研究提供了重要支持。相關工作得到了國家重點研發計劃(No.2021YFA1300502)、國家自然基金(No.32170570 和 81772621)，廣東省杰出青年基金(No. 2021B1515020002)和廣州市科技計劃項目支持(No.202102020070)。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/embr.202255762#accessDenialLayout
