中大新聞網訊（通訊員關文龍、金穎）近日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華、王峰、陳功消化系統腫瘤團隊在國際頂級雜志、柳葉刀子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology在線發表了信迪利單抗用于錯配修復缺陷的局部晚期直腸癌新輔助治療的II期臨床研究結果。該研究發現在錯配修復缺陷(dMMR)或高度微衛星不穩定（MSI-H）局部晚期直腸癌中，通過程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）抗體治療后，大部分患者能夠達到臨床完全緩解，避免放化療及手術治療的損傷。該結果為免疫治療在錯配修復缺陷或高度微衛星不穩定（dMMR/MSI-H）局部晚期直腸癌的應用提供了新的有力證據。
目前，局部晚期直腸癌的標準治療方案是新輔助放化療序貫根治性手術，術后再進行輔助化療。這種聯合治療策略整體提升了局部晚期直腸癌的治愈率，但同時也可能造成一系列的并發癥和不良反應，如低位直腸癌患者不能保肛，放療后帶來的排便功能、性功能及生殖功能受損，以及化療帶來的惡心、嘔吐、腹瀉等。另一方面，既往研究發現dMMR/MSI-H直腸癌對傳統化療和放療反應率并不理想，而以免疫檢查點抑制劑PD-1單抗為主的腫瘤免疫治療，在晚期dMMR/MSI-H直腸癌中取得了良好的療效。
那么，是否可以通過術前新輔助的免疫治療，讓dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌的患者避免術前放化療帶來的損傷，也幫助低位直腸癌患者保肛呢？
為此，徐瑞華、王峰、陳功團隊開展了本項信迪利單抗用于錯配修復缺陷的局部晚期直腸癌新輔助治療的II期臨床研究。本項研究與2022年6月《新英格蘭醫學雜志》發表的來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的PD-1抗體作為dMMR局部晚期直腸癌潛在治愈手段的研究同時開展，兩項研究均取得了令人振奮的成果。
研究計劃患者入組后接受4個療程信迪利單抗新輔助治療，并根據治療情況可選擇以下后續治療手段：（1）接受手術并進行術后輔助治療；（2）繼續4個療程免疫治療再手術，若患者接受免疫治療后達到臨床完全緩解，則可以選擇不進行手術僅進行隨訪觀察。主要研究終點為治療后完全緩解率（包括手術后病理完全緩解或免疫治療結束后臨床完全緩解）。
研究共入組了17例初診dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者，在16例可評估療效的患者中有15例的腫瘤在治療后縮小。其中，6例患者接受了根治性手術，有3例達到病理完全緩解；9例患者達到臨床完全緩解并選擇了隨訪觀察，從而避免了放化療及手術的損傷；1例患者因不良反應提前終止治療。研究總的完全緩解率高達75%。此外，本研究中患者達到臨床完全緩解的中位時間為5.2個月，提示和傳統的新輔助放化療相比，免疫治療可能需要較長的時間才能達到最佳療效。在毒副作用方面，觀察到的不良反應大多數為1-2級，僅發生1例3級以上不良事件。這組病人隨訪到2022年11月，均未出現腫瘤復發。
信迪利單抗在dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌中的療效和持續時間
一例患者治療前后的腸鏡及MRI圖像，可見腫物已完全消退
本研究結果初步顯示，在dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者中，通過新輔助PD-1單抗免疫治療，能讓患者有機會達到臨床完全緩解，從而避免放化療及手術，實現器官功能保全，從根本上改變這一疾病的治療方式。并且，本研究提示免疫治療和傳統的新輔助放化療相比，需要較長的時間才能達到最佳療效。研究團隊將進行更長時間的隨訪，評估持續療效。未來還需要開展更大樣本量的研究提供進一步的證據，改變直腸癌患者的治療模式，造福患者。
徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者。陳功主任醫師、金穎副主任醫師、關文龍主治醫師、張榮欣副主任醫師及肖巍魏主任醫師為該論文的共同第一作者。
