中大新聞網訊（通訊員彭福祥、章智琦）冠心病是動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄和閉塞，引起心肌缺血、梗死的高死亡率心血管疾病。血管新生構建側支循環對于心肌組織的血運重建十分重要。然而，冠心病狀態下，多種危險因素持續損傷血管的功能，導致一系列促進血管生長的措施沒有療效，其中一個關鍵因素是高密度脂蛋白(HDL)的功能障礙。正常HDL (nHDL)具有誘導血管新生的功能，但在冠心病等狀態下，HDL的組分發生改變，導致誘導血管新生的功能喪失，甚至損傷血管新生，這種HDL稱為失功能HDL(dHDL)。目前，對于dHDL為什么喪失誘導血管新生功能的機制尚未完全清楚。
非編碼RNA（Non-coding RNA）是指不編碼蛋白質的RNA。其中包括微小RNA（miRNA），長鏈非編碼RNA (lncRNA)等。這些RNA的共同特點是都能從基因組上轉錄而來，但是不翻譯成蛋白，在RNA 水平上能行使各自的生物學功能了。其中lncRNA是一類大于200nt的非編碼RNA，它的數量極其龐大，功能復雜多樣，可調節血管細胞的增殖、衰老、凋亡等細胞活動，影響血管的生長和功能。我院區景松教授團隊前期研究發現nHDL和dHDL誘導血管內皮細胞的lncRNA表達譜存在明顯差異。然而，這些lncRNAs在nHDL和dHDL調節血管新生中的作用尚未清楚。2023年8月14日，中山大學附屬第一醫院區景松教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發表了題為“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by long non-coding RNA HDRACA”的研究論文，首次發現nHDL通過抑制血管內皮細胞的lncRNA HDRACA表達來促進血管新生，而在冠心病狀態下，dHDL對HDRACA的抑制明顯減弱，導致dHDL喪失促進血管新生的功能。
團隊首先通過對lncRNA測序結果分析篩選，發現HDRACA可調節血管內皮細胞的增殖和管狀形成，并確定了HDRACA是定位于內皮細胞漿中的長度553nt的無蛋白編碼能力的lncRNA。進一步實驗證實，nHDL可降低血管內皮細胞中的HDRACA表達，而dHDL對HDRACA表達的降低作用明顯減弱。通過一系列分子實驗發現，nHDL攜帶的S1P可與血管內皮細胞的S1P1相互作用誘導WWP2泛素連接酶磷酸化激活，催化HDRACA的轉錄因子KLF5泛素化降解，抑制HDRACA的轉錄。而dHDL攜帶的S1P含量明顯減少，導致dHDL對HDRACA表達的抑制作用明顯減弱。進一步實驗證實nHDL抑制血管內皮細胞的HDRACA表達可促進血管新生，而dHDL對HDRACA表達的抑制明顯減弱，導致它無法有效地促進血管新生。團隊還發現HDRACA可以結合重要的血管新生調節蛋白RAIN，抑制RAIN和Vigilin的相互作用，進一步促進Vigilin誘導PCNA的mRNA不穩定降解，從而抑制PCNA的表達。nHDL通過抑制HDRACA表達影響RAIN-Vigilin-PCNA相互作用，促進PCNA的表達而促進血管新生。而dHDL無法有效地抑制HDRACA的表達，導致PCNA的表達減少，無法促進血管新生。
該研究闡明了nHDL通過抑制lncRNA HDRACA表達促進血管新生，dHDL不能有效抑制lncRNA HDRACA表達而喪失誘導血管新生的作用和機制，為冠心病的血管新生治療提供新的研究方向和靶點。
HDL通過調控lncRNA HDRACA影響血管新生
此外，近年研究發現，HDL不但包含多種蛋白質和脂質，而且還攜帶非編碼RNA，區景松教授團隊發現，dHDL攜帶miRNA-24-3p明顯nHDL多，nHDL可以通過HDL的經典受體SRB1抑制血管內皮細胞miRNA-24-3p的表達，從而使vinculin表達增多，激活PI3K-AKT-eNOS/ERK信號通路促進血管新生，但dHDL可以通過SRB1將攜帶的miRNA-24-3p導入血管內皮細胞，從而使vinculin表達下降，抑制PI3K-AKT-eNOS/ERK信號通路損傷血管新生。研究發現以題為“Angiogenic and antiangiogenic mechanisms of high density lipoprotein from healthy subjects and coronary artery diseases patients發表在期刊Redox Biology上。
最近，區景松教授團隊還發現HDL可以通過調控不同的miRNA影響血管新生。nHDL通過SRB1抑制另一個miR-181a-5p表達，使ATG5表達上調促進自噬，增強eNOS表達，增加內皮一氧化氮（NO）產生，誘導血管新生。 dHDL通過SRB1增強miR-181a-5p表達，抑制ATG5表達從而抑制自噬，下調eNOS表達，刺激氧自由基產生，損傷血管新生。通過過表達ATG5增加自噬可以恢復高膽固醇血癥的血管新生。研究發現以文章題為：“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by affecting autophagy via miRNA-181a-5p”于2023年6月20日在線發表在期刊Science China-Life Sciences上。
綜上，區景松教授團隊近年來的研究系統地闡明了高密度脂蛋白通過調控非編碼RNA影響血管新生的新機制, 為缺血性心臟病的血管新生治療提供新的理論基礎和治療靶點。
該研究得到國家重點研發計劃項目、國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金重大研究計劃重點項目、國家自然科學基金重點項目、科技部國際重大合作項目等的聯合資助。
系列論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01558-6
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720308478
