中大新聞網訊（通訊員張萍）黃病毒包括登革病毒（DENV）、寨卡病毒(ZIKV)和日本腦炎病毒(JEV)等，大多通過蚊媒傳播，是目前流行范圍最為廣泛、感染人數最多的傳染病之一，對全球公共衛生構成巨大威脅。黃病毒的感染不僅引起輕微的、自限性疾病（如登革熱與登革出血熱），還與神經系統疾病密切相關（如新生兒小頭畸形、腦炎、格林-巴利綜合征等）。然而，目前臨床上仍無針對性藥物。
黃病毒是單正鏈RNA病毒，只能編碼十個病毒蛋白，必須募集與挾持宿主蛋白以完成其生命周期。鑒定和闡明參與病毒復制過程的宿主蛋白，可為抗病毒藥物的篩選提供新的靶標。2024年1月5日，中山大學中山醫學院張萍教授團隊在Nature Communications在線發表了題為“Nuclear membrane protein SUN2 promotes replication of flaviviruses through modulating cytoskeleton reorganization mediated by NS1”的論文。該研究揭示：雖然黃病毒是在細胞質完成復制周期，卻需要細胞核膜蛋白的參與。
研究人員首先發現敲除內核膜蛋白SUN2后，多個黃病毒成員包括ZIKV、DENV2和JEV的復制水平明顯下降。有趣的是，SUN2的同功蛋白——SUN1的缺失對這些病毒的復制并沒有影響。定位于核膜的蛋白是如何調控在細胞質中進行的病毒復制呢？研究人員通過復制子實驗和透射電鏡實驗，發現SUN2主要調控黃病毒的基因組RNA復制，并觀察到SUN2參與了病毒誘導的內質網膜重塑和復制囊泡的形成。作為黃病毒RNA復制的重要場所——病毒復制囊泡，是由病毒的非結構蛋白共同驅動細胞骨架和內質網膜重構形成。那么，SUN2是如何調控復制囊泡形成的呢？研究人員發現SUN2敲除后，病毒非結構蛋白NS1與骨架蛋白actin的結合顯著下降，并減弱了actin的重構，提示SUN2是介導NS1/actin結合、內質網和細胞骨架重構的關鍵蛋白。
SUN2位于細胞內核膜，它是如何“遙控”細胞質骨架運動的呢？研究人員推測：SUN2可能通過與之相連的外核膜蛋白（Nesprins）傳遞機械力，來指導細胞質骨架的運動。免疫共沉淀實驗表明SUN2、Nesprin、actin和NS1的確存在互作；在病毒感染后，外核膜蛋白Nesprins以SUN2依賴的方式向核周聚攏。當破壞Nesprins結構完整性后，NS1與actin的互作減弱，表明SUN2與Nesprins共同介導了NS1-actin誘導的復制囊泡的形成。此外，Nesprins的負顯性表達，與SUN2敲除一樣，顯著下調病毒的復制水平。
最后，研究人員利用病毒感染的乳鼠模型，證實SUN2敲除使得寨卡病毒在動物體內的復制、傳播和致病力都大大減弱。綜上所述，該論文闡明了核膜蛋白SUN2促病毒的機制是：SUN2與Nesprins共同作用，促進NS1-actin誘導的細胞骨架重塑和復制囊泡的形成，調控黃病毒RNA的合成（圖1）。這也提示除了細胞質骨架，細胞骨架系統的其它蛋白（如核膜蛋白SUN2和Nesprins）也是黃病毒復制的關鍵因子。
圖1 SUN2促進黃病毒復制的分子機制
中山大學中山醫學院張萍教授、劉超副教授和中山大學附屬第一醫院楊超主任醫師為該論文的共同通訊作者，博士后黃燕霞、直博生彭秦鈺和碩士研究生田旭為本論文的共同第一作者。本研究受到國家自然科學基金、廣州市科技計劃、廣東省自然科學基金等項目資助。
