中大新聞網訊（通訊員唐艷麗）遺傳性視網膜變性疾病是一類嚴重的不可逆致盲疾病，迄今幾乎無藥可醫。其中，CRB1基因突變是最常見的導致Leber先天性黑矇和視網膜色素變性的病因之一。為尋找針對CRB1基因突變相關的視網膜色素變性疾病的機制和治療方法，中山大學中山眼科中心等科研單位組織科研人員進行了近10年的科研攻關，于近日取得突破性進展：發現CRB1基因突變導致的視網膜色素變性樣損傷依賴于腸道微生物入侵，腸道中的細菌可通過被破壞的腸道屏障和眼部血視網膜屏障移行至視網膜，從而誘發視網膜炎癥和色素變性樣損傷。通過廣譜抗生素全身治療或在下消化道重新引入功能性Crb1表達，成功地預防了眼部疾病的發生和進展。這一工作顛覆了傳統上認為人類眼內無菌的認知，將對遺傳性視網膜變性疾病的治療產生巨大的影響。
研究概覽圖
遺傳性視網膜變性是與基因突變密切相關的疑難罕見眼病
遺傳性視網膜變性是一組異質性疾病的總稱，它實際上有250多個相關基因，其中之一就是CRB1。在全球范圍內，10%~15%的Leber先天性黑矇以及4%的視網膜色素變性均歸因于CRB1突變。CRB1是一種跨膜蛋白，在細胞間粘附連接復合體中至關重要。在Crb1基因發生移碼突變造成完全功能缺失的retinal degeneration 8（Rd8）小鼠中，視網膜進行性損傷與部分CRB1基因突變導致的視網膜色素變性病人中出現的眼底變化非常近似。
Rd8小鼠視網膜上的退行性改變依賴于微生物侵入
在胚胎階段并非所有Rd8小鼠都存在視網膜發育不良，但在出生后12天小鼠都出現了典型病變。RNA測序發現，Rd8小鼠視網膜中Slamf1和Ncf4這類“細菌與病毒識別”有顯著關聯的基因表達增高，促炎基因以及小膠質細胞和巨噬細胞浸潤基因也顯著上調，提示Rd8小鼠視網膜變性存在病原體的參與，而且伴有局部的先天免疫反應。
Rd8小鼠視網膜眼底局部免疫反應介導的組織損傷
通過對Rd8小鼠視網膜宏轉錄組測序發現，有7種細菌現身于視網膜變性區域，其中多達5種是已知的腸道細菌。
Rd8小鼠視網膜中發現腸道共生的細菌
Crb1基因的功能缺失導致血-視網膜屏障和結腸上皮屏障都出現功能障礙
Crb1基因的功能缺失導致腸道屏障結構破壞，促使腸腔內細菌進入血液循環。同時，因Crb1基因的功能缺失導致的視網膜色素上皮細胞間的連接復合體功能缺失，致使外周血內的少量細菌同樣可以經過血視網膜外屏障的破壞處進入視網膜組織內部，造成炎癥和視網膜損傷。
Crb1基因的功能缺失破壞了血-視網膜屏障和結腸上皮屏障完整
靶向細菌治療可有效地減輕視網膜的損傷
目前，對于遺傳性視網膜變性療法的開發主要集中于基因療法。在本研究中發現，給Rd8小鼠施用廣譜抗生素，可以有效減輕視網膜的損傷、避免進一步的變性。
廣譜抗生素療法顯著減少了視網膜病變的數量和大小
這一成果開辟了CRB1相關遺傳性致盲眼病與腸道微生物的全新研究方向，給CRB1相關遺傳性致盲眼病的治療帶來了新曙光，并可能對更廣泛的眼部疾病產生影響。
本論文是中山大學中山眼科中心在Cell雜志上的首篇論文，中山大學中山眼科中心、眼病防治全國重點實驗室為論文第一作者單位和通訊作者單位，中山大學中山眼科中心博士研究生彭善珍、李曄、梁橋星、曾磊，碩士研究生宋宛瑩，以及副研究員李競婧為共同第一作者，魏來教授、張峰教授、Richard Lee教授、魏泓教授為論文的共同通訊作者。
