中大新聞網訊（通訊員張銳）近日，中山大學生命科學學院張銳教授課題組在《Molecular Cell》上發表了題為“Type III CRISPR-mediated flexible RNA excision with engineered guide RNAs”的研究論文，報道了一項重要的技術突破——一種名為SCISSOR（Selective Cleavage and Intramolecular Stitching of RNA）的RNA編輯工具，使我們首次能夠在RNA層面進行靈活的裁剪和改變讀碼框。這一技術突破不僅填補了現有RNA編輯領域的空白，更為各類移碼突變導致的遺傳疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的解決方案。據悉，該研究成果也被選為Molecular Cell 3月6日出版當期的封面論文重點推薦。
SCISSOR工具的核心突破在于其獨特的“凸起環”設計，這一創新性設計賦予了III型 CRISPR-Csm復合物在RNA編輯過程中前所未有的靈活性和多樣性。傳統上，CRISPR-Csm系統介導的RNA編輯中存在很大的局限性，只能以 6nt的倍數進行RNA片段的刪除。SCISSOR通過引入“凸起環”設計，讓 Csm 系統突破6nt倍數限制，可對RNA進行任意長度小片段刪除，并精準調整開放閱讀框（ORF），實現移碼突變的修復。
為了評估SCISSOR在修復移碼突變中的治療潛力，張銳實驗室靶向了HEXA基因中的一個臨床相關的移碼突變。該突變是HEXA基因外顯子上一個4個堿基（TATC，1278ins4）的插入突變，是引起泰-薩克斯病（TSD）最常見的突變，約占所有TSD病例的80%。研究中，團隊利用SCISSOR技術成功修復了這一移碼突變，標志著歷史上首次通過RNA切割的方式直接修正蛋白編碼基因中的致病移碼突變。
SCISSOR的能力不僅限于“修復”，還可通過人為引入移碼突變，因此在癌癥免疫治療中的應用也顯示出其獨特的潛力。通過SCISSOR平臺，研究人員能夠靶向腫瘤高表達或者特異表達的促癌基因引入移碼突變，生成具有高度免疫原性的多肽。因此SCISSOR可以跟mRNA疫苗聯用，創造全新的通用型腫瘤免疫疫苗治療策略，具有潛在的廣泛應用前景。
總的來說，SCISSOR技術不僅填補了現有RNA編輯領域的空白，也為各類移碼突變導致的遺傳疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的解決方案。雖然面臨一些技術挑戰，但隨著研究的持續推進，SCISSOR有望成為RNA編輯領域的核心技術之一，為基因治療、腫瘤免疫治療等領域帶來前所未有的突破。
作為一項具有獨立知識產權的顛覆性RNA編輯技術，SCISSOR已經布局了中國發明專利和PCT國際專利，具有廣闊的臨床轉化前景。
張銳團隊博士研究生孫遠帆、吳英尹，碩士研究生何梓華、王燚瑩及侯文豪為該論文的并列第一作者，張銳為通訊作者，張銳團隊博士研究生曹勇、周琪皓也對本工作做出貢獻。該研究得到了國家重點研發專項、廣州市基礎與應用基礎研究專題科技菁英“領航”項目和廣州市科學技術局重點研發計劃的資助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00055-3
