中大新聞網(wǎng)訊（通訊員黃靜穎）成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最豐富的間質(zhì)細(xì)胞，是腫瘤進(jìn)展的重要參與者，然而無差別耗竭成纖維細(xì)胞反而會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士和蘇士成團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中 CD10+GPR77+ CAF新亞群可通過改變腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境維持腫瘤細(xì)胞干性，引起化療抵抗。近日，孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蘇士成教授團(tuán)隊(duì)揭示了非白細(xì)胞表達(dá)Fcγ受體介導(dǎo)促癌信號(hào)的新機(jī)制，研究成果于2022年11月14日在國際頂級(jí)期刊Cancer Cell發(fā)表，題為“CD16+ Fibroblasts Foster a Trastuzumab-Refractory Microenvironment That is Reversed by VAV2 Inhibition”。
蘇士成教授團(tuán)隊(duì)最新研究成果發(fā)表在國際頂級(jí)期刊Cancer Cell
孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蘇士成教授是本論文的通訊作者，院長宋爾衛(wèi)院士提供了指導(dǎo)。劉馨蔚醫(yī)師、陸藝文副研究員、黃靜穎研究生、邢悅醫(yī)師為該論文的共同第一作者。在國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的支持下，研究者鑒定出一群表達(dá)III型Fcγ受體（CD16）的成纖維細(xì)胞亞群，并發(fā)現(xiàn)其與HER2+乳腺癌患者中的不良預(yù)后及抗HER2單抗（曲妥珠單抗）治療耐藥相關(guān)。研究者從乳腺癌患者腫瘤標(biāo)本中分離CD16+成纖維細(xì)胞，建立了人源性腫瘤異種移植模型、腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的共注射小鼠模型等多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)CD16+成纖維細(xì)胞在腫瘤結(jié)締組織增生中起到關(guān)鍵作用。應(yīng)用3D熒光顯微成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)CD16+成纖維細(xì)胞阻礙了腫瘤組織中曲妥珠單抗及其與化療聯(lián)合用藥時(shí)化療藥物的遞送。
既往研究表明Fcγ受體胞內(nèi)段能夠與SYK相互作用，從而激活VAV蛋白家族。在線蛋白組數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，VAV1和VAV3主要分布在造血系統(tǒng)細(xì)胞中，而VAV2 在造血系統(tǒng)細(xì)胞的表達(dá)量不高、反而在成纖維細(xì)胞中高表達(dá)。在腫瘤與成纖維細(xì)胞共注射小鼠模型中，VAV2敲除能夠抑制單抗治療下CD16+成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤結(jié)締組織增生、逆轉(zhuǎn)單抗治療耐藥。進(jìn)一步應(yīng)用成纖維細(xì)胞體外三維熒光培養(yǎng)模型，研究者發(fā)現(xiàn)敲除VAV2能夠阻止單抗與成纖維細(xì)胞CD16作用產(chǎn)生的下游信號(hào)，卻不會(huì)對巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的ADCP和ADCC抗腫瘤作用產(chǎn)生影響。因此，靶向VAV2能夠特異性阻止單抗治療下Fcγ受體的促癌信號(hào)，而不干擾免疫細(xì)胞Fcγ受體介導(dǎo)的抗腫瘤作用。
總的來說，本研究首次報(bào)道腫瘤微環(huán)境中非白細(xì)胞表達(dá)Fcγ受體的作用，揭示了第一種促癌的Fcγ 受體介導(dǎo)作用，并提出特異靶向促癌Fcγ信號(hào)又不影響抑癌Fcγ信號(hào)的治療靶點(diǎn)。
