中大新聞網訊（通訊員張玉琦） 維持谷氨酸穩態對突觸可塑性和認知至關重要。谷氨酸-谷氨酰胺循環紊亂會導致慢性興奮性毒性，這是阿爾茨海默病 (AD) 認知缺陷的關鍵驅動因素，但其調控機制尚不清楚。近日，中山大學齊煒煒、高國全、楊霞、李勃興教授研究發現表明 PEDF 是突觸谷氨酸穩態的生理調節劑。靶向PEDF 缺陷引起的神經損傷，可能為開發與谷氨酸誘導的興奮性毒性相關的神經退行性疾病的新型治療應用提供新的途徑。相關成果發表在Advanced Science 。
研究通過對 19 名 AD 患者和 75 名非癡呆對照受試者的外周血樣本進行分析，結果顯示患者體內 PEDF 水平較低，且 PEDF 缺失與認知能力下降相關。PEDF 缺乏的小鼠表現出學習和記憶缺陷，并且更容易患 AD。此外，PEDF 缺乏還會損害突觸可塑性和樹突棘形態。從機制上講，PEDF 抑制泛素-蛋白酶體依賴的星形膠質細胞谷氨酸轉運體-1 (GLT-1) 降解，并通過調節蛋白激酶 C 信號通路正常地保證突觸谷氨酸的清除。令人驚訝的是，恢復 PEDF 可挽救 AD 小鼠模型的認知缺陷，而上調 GLT-1 可挽救 PEDF 缺陷小鼠的認知障礙。
海馬中淀粉樣β蛋白（Aβ）的積累和過度磷酸化的tau蛋白會引發阿爾茨海默病（AD）患者的認知記憶衰退。散發性AD的發病率和死亡率與糖尿病和高脂血癥密切相關，但其確切的分子機制尚不明確。研究闡明了Kallistatin調控Aβ蓄積和tau蛋白過度磷酸化的新機制，該機制可能在代謝綜合征與認知記憶減退的關聯中發揮關鍵作用，并提示非諾貝特可能具有治療代謝相關性AD的潛力。
該研究得到國家自然科學基金委等項目資助。兩項研究分別與李勃興教授、蔣斌教授團隊合作，得到中山大學實驗動物中心、醫科公共平臺（廣州校區）的大力支持。
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https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500402
