中山大學腫瘤防治中心教授林東昕、研究員鄭健團隊研究發現，心理壓力應激可通過激活交感神經系統釋放去甲腎上腺素，作用于腫瘤細胞ADRB2受體，介導腫瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表達降低，引發腫瘤細胞表觀轉錄組紊亂和微環境神經重塑的正反饋促癌環路。近日，相關成果發表于《自然-細胞生物學》。

心理壓力與多種癌癥的預后密切相關，但目前人們對其機制仍知之甚少。以往研究顯示，在癌癥進展中，外周神經系統如交感神經和感覺神經功能紊亂可能有促癌作用，心理壓力應激會影響神經系統功能。

研究團隊通過構建胰腺癌基因工程小鼠（KPC小鼠）及原位移植瘤模型，測試了束縛應激、慢性不確定性應激，以及傷害感受應激對胰腺癌生物學行為的影響。

研究發現，心理壓力應激通過激活胰腺癌微環境中的交感神經，活化去甲腎上腺素信號，導致癌細胞ALKBH5表達降低。ALKBH5表達降低引起癌細胞內RNA m6A修飾升高。在細胞外囊泡相關的m6A識別蛋白SND1介導下，高m6A修飾的RNA被特異性分選并轉運至細胞外囊泡。這些細胞外囊泡被癌細胞分泌到微環境中，被那里的神經攝取，促進其神經軸突生成相關基因的表達，從而促進腫瘤組織的神經生長，形成“交感神經激活-ALKBH5缺失-細胞外囊泡介導神經重塑”的惡性正反饋環路，持續驅動胰腺癌進展。

通過進一步藥物篩選，研究人員發現天然黃酮類化合物Fisetin（漆黃素）可有效阻斷神經細胞攝取癌細胞分泌的攜帶m6A-RNA的細胞外囊泡。在KPC小鼠模型中，使用Fisetin可顯著降低腫瘤組織的神經支配并抑制腫瘤進展，提示該化合物具有成藥治療胰腺癌的潛力。

該研究為解釋心理壓力與癌癥發生發展的關系及可能的干預措施提供了實驗證據。

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