中大新聞網訊（通訊員趙萌）急性髓系白血病（AML）是一種由髓系細胞惡性增生引起的血液系統惡性腫瘤，是成人中最常見的惡性血液疾病。目前主要治療方法是常規化療方案、靶向藥物治療結合骨髓移植，但仍有相當數量的患者死于AML的耐藥和復發。復發難治性AML患者的中位總生存期僅為6個月，5年生存期僅為10%，因此研究白血病耐藥的分子機制、開發針對復發耐藥白血病的治療新方案具有重要臨床意義。

中山大學中山醫學院趙萌教授團隊聯合生物醫學工程學院吳鈞教授團隊、孫逸仙紀念醫院蔣琳加教授團隊，針對低氧誘導溶酶體活性增強的白血病耐藥機制，開發有效靶向細胞溶酶體的化療藥物，顯著改善耐藥白血病的治療效果。該項研究成果于2021年發表在血液領域頂級期刊Journal of Hematology and Oncology（影響因子17.388）。

研究團隊成功在斑馬魚模型上建立了人源白血病細胞的異種移植模型，并利用斑馬魚胚胎透明可實時觀察的特性，系統研究了白血病在化療后的耐藥復發過程及其與微環境的動態相互作用。研究團隊利用多種白血病細胞的異種移植模型發現耐藥白血病細胞大部分定位于斑馬魚尾部造血組織（CHT）部位的低氧微環境（圖1），并發現低氧微環境通過上調溶酶體關鍵調控因子TFEB，增加耐藥白血病細胞的溶酶體生物合成，扣押化療藥物在溶酶體中，阻止藥物進入細胞核發揮殺傷細胞作用，從而導致白血病耐藥的發生。研究團隊進一步證實，低氧導致的酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關鍵機制。

圖1. 耐藥白血病細胞定位于斑馬魚低氧CHT部位且溶酶體顯著增加。

為了克服溶酶體相關的白血病化療耐藥，我院聯合中山大學生物醫學工程學院共同開發，以葡聚糖為原料的pH敏感性靶向溶酶體的葡聚糖-阿霉素藥物（Dex-Dox）。該藥物能通過胞吞作用高效進入耐藥AML細胞，并在溶酶體酸性環境中有效釋放阿霉素，顯著增強阿霉素入核和殺傷耐藥白血病細胞的能力（圖2）。針對低氧誘導的白血病耐藥機制，開發有效靶向溶酶體的pH敏感性化療藥物，顯著改善化療效果。

圖2. Dex-Dox克服溶酶耐藥有效殺傷耐藥白血病。

綜上，研究團隊發現低氧誘導的溶酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關鍵，并且本團隊合成的溶酶體靶向藥物，對化療耐藥的白血病細胞有顯著效果。通過在多種白血病細胞系及復發患者樣本中的臨床前功能檢測，研究團隊證實本藥物可有效殺傷復發耐藥的AML細胞，具有重要的臨床應用前景。團隊將進一步推動本研究的成果轉化，為臨床上復發難治型白血病提供新的治療策略。

曾蕓馨主治醫師、張鑫宇博士和林東軍教授為本文共同第一作者，中山大學中山醫學院趙萌教授、生物醫學工程學院吳鈞教授和孫逸仙紀念醫院蔣琳加教授為本文共同通訊作者。

論文鏈接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01199-8