中大新聞網訊（通訊員陳小舒）中山大學中山醫學院陳小舒教授團隊、楊建榮教授團隊在單核苷酸突變遺傳效應的研究中取得新進展，研究結果“Expression level is a major modifier of the fitness landscape of a protein coding gene”以研究長文（Article）形式在進化生物學國際頂級雜志Nature Ecology & Evolution（JCR一區）在線發表。
精準醫學和生物學研究試圖回答的最基本科學問題是，解析基因突變和表型效應之間的對應關系。但是，基因組數據中卻經常出現一種令人困惑的現象，即擁有相同突變的個體卻展現出不同的表型。典型的例子如攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，有約30%的人仍然對相應的靶向藥不敏感?，F有理論認為，造成上述現象的原因可能是個體基因組內其他遺傳因素的上位效應（epistasis）。例如，基因內突變的表型效應會受到該基因表達水平的影響。在同一基因組內不同基因間的比較表明，蛋白編碼基因高表達時，其突變更可能帶來有害的表型。為了解釋這一現象，學界目前已提出多種分子機制假說。其中幾種較為流行的機制假說可以被概括為“避免分子隨機錯誤”。這些隨機錯誤包括蛋白質翻譯錯誤、蛋白質折疊錯誤和蛋白質分子間的相互作用錯誤等。因為這些錯誤若發生在高表達基因上，會產生更多錯誤的蛋白質分子或復合物，因此比發生在低表達時會給細胞帶來更大的負擔。多項研究通過比較同一基因組中的不同基因，為這些假說提供了間接支持。然而，不同基因間是否可以直接比較尚存疑，因此這些假說目前仍然缺乏直接的實驗支持。
為了解決上述問題，陳小舒教授團隊與楊建榮教授團隊設計了一種新的實驗方法來大規模測定蛋白質編碼基因的所有單核苷酸突變的表型效應。團隊使用該方法測定了綠色熒光蛋白 GFP（一個外源基因）與 URA3（一個在特定條件下必需的內源基因）兩個基因內幾乎所有突變，在兩個活性相差10倍的啟動子控制下的表型效應。研究發現（i）基因內至少42%的突變會因表達量改變而呈現不同的表型效應；（ii）與低表達時相比，必需基因高表達時更能容忍突變對基因功能的削弱作用；（iii）由于各種隨機分子錯誤，基因表達升高會增強突變帶來的細胞毒性。因此，上述結果直接證實了基因突變的表型效應具有表達依賴性，為理解上位效應的分子機制，和對基因組數據的精準解讀提供了新的理論基礎。
兩種蛋白質基因分別在兩種啟動子和兩種培養環境下的適應度景觀
同時，該研究的分析結果表明，幾種不同類型的隨機分子錯誤中，蛋白質錯誤折疊是最有害。從生物醫學的角度來看，有害突變（導致適應度顯著下降的突變）往往與早發性、嚴重的遺傳疾病有普遍的聯系。該研究為隨機分子錯誤（例如蛋白質錯誤折疊）的有害影響提供了直接的實驗證據，強調了隨機分子錯誤導致的細胞毒性是突變表型效應的重要組成部分，并為日后相關生物醫學研究或疾病相關突變的預測提供了新的機制基礎。
中山大學中山醫學院楊建榮教授團隊博士研究生吳卓幸和陳小舒教授團隊助理研究員蔡秀娟為該論文的第一作者，楊建榮教授和陳小舒教授是論文的共同通訊作者。本研究受到國家自然基金委面上項目，國家重點研發計劃，國家傳染病防治重大專項等項目的支持。
