中大新聞網訊（通訊員蘇文如）隨著老年人口的迅速增長，衰老對機體的影響以及其與疾病的關系受到越來越多的關注。臨床上，許多自身免疫性疾病在老年人中發病率較低。自身免疫性葡萄膜炎是一種以眼部炎癥損傷為特征的高致盲性眼病，是失明的主要原因之一。臨床上，自身免疫性葡萄膜炎主要影響青壯年，在老年人發病率低，但其潛在機制尚不清楚。因此，深入了解析衰老影響葡萄膜炎發生的機制，有望為葡萄膜炎的治療尋找新的治療靶點和治療方法。

中山大學中山眼科中心蘇文如團隊在2021年8月PNAS上系統揭示了衰老和性別對免疫系統的影響。 2021年11月8日，蘇文如團隊在Protein & Cell (IF:14.87)上發表了題為“Aging weakens Th17 cell pathogenicity and ameliorates experimental autoimmune uveitis in mice”的研究論文。該研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，通過單細胞測序進一步揭示了衰老對自身免疫性疾病的影響以及其潛在的免疫機制（圖1）。

圖1 衰老減弱TH17致病性和葡萄膜炎

該研究首次對年輕和老齡鼠中的正常組以及葡萄膜炎模型組的淋巴結進行了單細胞測序。分析結果表明，在正常情況下，相比于年輕小鼠，老齡小鼠表現為炎性，調節性并存的免疫圖譜，提示了二者存在不同的免疫反應。

為了探討衰老對自身免疫性疾病的影響，該研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，發現老齡模型小鼠的癥狀輕于年輕模型小鼠（圖2A-D）。通過單細胞分析發現，老齡小鼠擁有更高比例的Th17細胞。但基因功能富集發現，相對于年輕小鼠所表現的IL-17信號通路，老齡小鼠主要表現為自身抗體分泌的信號通路（圖2G-I）。這些均提示老齡小鼠中Th17細胞的功能改變（圖2）。

圖2 衰老減弱小鼠葡萄膜炎

研究人員通過細胞受體-配體分析（圖3A）發現，老齡葡萄膜炎小鼠缺失了GM-CSF及其受體（圖3G）。同時發現GM-CSF及其受體主要分布于Th17細胞和抗原提呈細胞（APCs）中（圖3H）。Th17細胞分為致病性和非致病性兩種。分泌GM-CSF是致病性Th17細胞的標志之一。因此，研究人員推測老齡小鼠Th17細胞分泌GM-CSF能力的下降及其致病性的減弱，并通過流式細胞術及免疫熒光技術加以了驗證（圖3）。

圖3 衰老抑制細胞間GM-CSF及其受體通訊

研究人員進一步通過體外實驗（圖4C-E）以及過繼轉移實驗（圖4F-L）證實了在老齡小鼠中，Th17細胞分泌GM-CSF的減少導致APCs分泌IL-23減少，同時，減少的IL-23會進一步降低Th17細胞GM-CSF的分泌，從而降低Th17細胞的致病性（圖4）。

圖4 衰老抑制“GM-CSF/IL-23/IL23R”和減弱Th17致病性

綜上所述，“GM-CSF/IL-23/IL23R”對致病性Th17細胞的正反饋效應減弱，可能是導致老年人自身葡萄膜炎發病率低的原因之一。這些發現，為解釋自身免疫性疾病在不同年齡段中的發病差異提供了新的見解，同時，為葡萄膜炎的治療提供了新的治療靶點。

中山大學中山眼科中心蘇文如教授、中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員和首都醫科大學宣武醫院王思研究員為共同通訊作者。中山大學中山眼科中心研究生李賀、朱蕾、王榕、謝利輝、中國科學院動物研究所馬帥、中國科學院北京基因組研究所任捷和張維綺研究員為并列第一作者。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00882-3