2月23日，腫瘤學(xué)期刊《分子腫瘤》（Molecular Cancer）在線發(fā)表了中山大學(xué)腫瘤防治中心肺癌首席專家張力教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果：腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）可作為肺癌接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。這是首個(gè)基于單點(diǎn)取樣方法證明中國(guó)人群肺癌瘤內(nèi)異質(zhì)性與免疫治療相關(guān)性的研究。

在過去十年內(nèi)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在腫瘤的臨床治療中取得了顯著的進(jìn)展。但是免疫治療也存在有效人群占比不高、耐藥、超進(jìn)展等問題，只有約 20% 的患者能夠從 ICIs 單藥治療中獲益，因此迫切需要尋找有效的生物標(biāo)志物來篩選獲益人群。目前被廣泛接受的生物標(biāo)志物（例如 PD-L1，TMB）并不夠完善，一些TMB低或PD-L1陰性的患者仍能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益。近年來，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）受到了越來越多的關(guān)注，被認(rèn)為是影響腫瘤免疫耐藥的主要因素之一。早在 2019 年，張力教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer發(fā)表了一項(xiàng)肺癌腫瘤內(nèi)異質(zhì)性研究，通過多點(diǎn)取樣的方法發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR突變的肺癌患者具有更高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性水平，據(jù)此提出 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是導(dǎo)致EGFR突變肺癌患者免疫治療療效差的原因之一。然而這種多點(diǎn)取樣計(jì)算腫瘤內(nèi)異質(zhì)性方法的可行性較差，很難在實(shí)際臨床上應(yīng)用和推廣。為解決這一臨床上的難題，使更多的患者能夠從治療中獲益，張力教授團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的算法進(jìn)行優(yōu)化，并驗(yàn)證了基于單點(diǎn)取樣的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性在不同癌種中預(yù)測(cè)免疫治療療效的可行性。

此項(xiàng)突破性研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在于：

1. 可行性：?jiǎn)吸c(diǎn)取樣即可估算患者的整體腫瘤內(nèi)異質(zhì)性程度

基于新算法計(jì)算的整體單次取樣腫瘤內(nèi)異質(zhì)性在很大程度上可代表多點(diǎn)取樣的 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，并且與患者多點(diǎn)取樣腫瘤內(nèi)異質(zhì)性中位值高度相關(guān)，系數(shù)達(dá) 0.96，驗(yàn)證了 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性分析從多點(diǎn)取樣向單點(diǎn)取樣的臨床可行性。

2. 獨(dú)立性：腫瘤內(nèi)異質(zhì)性單獨(dú)或聯(lián)合 TMB 均可預(yù)測(cè)療效

ITH-L的患者具有更長(zhǎng)的生存期。此外，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 分布與TMB并無相關(guān)性，可認(rèn)為是兩個(gè)互相獨(dú)立的指標(biāo)。當(dāng)聯(lián)合TMB后，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性能夠在TMB-L的患者中進(jìn)一步區(qū)分出療效好和療效差的兩組。

3. 兼容性：在成本更低、通量更高的大panel平臺(tái)上也能檢測(cè)

在驗(yàn)證腫瘤內(nèi)異質(zhì)性指標(biāo)預(yù)測(cè)免疫治療有效性的過程中使用了來自MSKCC泛癌種數(shù)據(jù)集， POPLAR 和 OAK 數(shù)據(jù)集，這些均是基于Foundation Medicine的組織和血液panel檢測(cè)的數(shù)據(jù)。這也從側(cè)面說明了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性不僅在WES檢測(cè)中有效，也能在 panel 數(shù)據(jù)中進(jìn)行預(yù)測(cè)，實(shí)現(xiàn)了高費(fèi)用WES檢測(cè)向低費(fèi)用臨床可及性更高的多基因 panel 檢測(cè)的轉(zhuǎn)化。

4. 無創(chuàng)性：實(shí)現(xiàn)組織檢測(cè)與外周血檢測(cè)的兼容

隨著腫瘤檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，液體活檢的重要性得到越來越多的認(rèn)可，尤其是外周血循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。為了探究腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的預(yù)測(cè)效果能否適用于ctDNA數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)也引入了POPLAR和OAK兩個(gè)免疫治療隊(duì)列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性可從bTMB-L組有效區(qū)分出獲益人群，提示將來有望利用ctDNA檢測(cè)這種經(jīng)濟(jì)、通用且無創(chuàng)的方法去推廣和應(yīng)用 ITH，進(jìn)一步降低患者負(fù)擔(dān)。

5. 通用性：可適用于不同的瘤種

利用MSKCC的泛癌種數(shù)據(jù)中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)ITH分析不僅僅適用于肺癌，并且適用于多個(gè)瘤種，尤其是低TMB人群及TMB預(yù)測(cè)價(jià)值不佳的瘤種，如鼻咽癌、透明腎細(xì)胞癌等，具有通用性。

本研究是首個(gè)在多瘤種中驗(yàn)證腫瘤內(nèi)異質(zhì)性對(duì)于免疫治療療效預(yù)測(cè)價(jià)值的研究，也是首個(gè)在泛癌種水平上發(fā)現(xiàn) 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性中位值與免疫治療療效之間存在相關(guān)性，同時(shí)創(chuàng)新性地利用不同檢測(cè)方式和樣本來源的數(shù)據(jù)分析腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的可行性。研究團(tuán)隊(duì)首先使用優(yōu)化后的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性算法成功實(shí)現(xiàn)單點(diǎn)取樣即可估算患者的整體腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 程度，使得腫瘤內(nèi)異質(zhì)性具備了實(shí)際臨床上應(yīng)用和推廣的可行性。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是潛在的免疫治療生物標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)晚期NSCLC患者的療效，甚至可以預(yù)測(cè)其他瘤種患者接受ICI治療的療效。它在低TMB人群中的表現(xiàn)最為突出，提示腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和TMB的綜合評(píng)估可進(jìn)一步擴(kuò)大ICI治療優(yōu)勢(shì)人群。更可喜的是，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性不僅適用于不同瘤種，而且在腫瘤組織和外周血（ctDNA）中也能有所表現(xiàn)，并且不限于檢測(cè)的方式（WES 或 panel 均可），這種通用性和兼容性展現(xiàn)出 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性作為免疫治療biomarker的潛在臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

論文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01331-9