2021年1月14日，我校附屬第一醫院神經外科張弩教授團隊研究成果“A novel protein encoded by circular SMO RNA is essential for hedgehog signaling activation and glioblastoma tumorigenicity”在線發表于國際知名學術期刊Genome Biology（IF=10.806， JCR一區），附屬第一醫院為第一作者和唯一通訊作者單位。第一作者為附屬第一醫院神經外科博士研究生吳序嘉、孫逸仙紀念醫院神經內科肖頌華教授、附屬第一醫院科研助理張茂雷。唯一通訊作者為附屬第一醫院神經外科張弩教授。該文章依托于附屬第一醫院精準醫學研究院實驗平臺完成。

Hedgehog信號通路是正常發育過程中的必不可少的分子通路，但是成人中Hedgehog信號通路的持續過度激活卻導致多種腫瘤的發生進展，包括膠質瘤。Hedgehog通路在靜息狀態下，SMO持續受到PTCH的抑制；當HH配體結合PTCH時，SMO受到的抑制被解除，進一步激活下游轉錄因子Gli，調控靶基因表達。膽固醇的結合與修飾對SMO的激活是必須，但是膽固醇調控SMO激活的具體機制仍不清楚。

圖：文章發現總結

為了進一步研究這條通路，張弩教授團隊通過12對膠質瘤癌和癌旁樣本環狀RNA測序，鎖定一個高豐度的、在膠質瘤中顯著高表達、且由Hedgehog信號通路主要成員SMO基因所形成的環狀基因Circ-SMO，進一步的研究證實，Circ-SMO編碼一個全新的蛋白，命名為SMO-193a.a.。SMO-193a.a.參與了膠質瘤干細胞自我更新和干性維持，并促進膠質瘤干細胞的體內成瘤能力。通過轉錄組測序和分子生物學研究發現，SMO-193a.a.結合SMO母蛋白的N端，作為膽固醇的“搬運工”，通過運輸膽固醇實現對SMO的激活，且SMO-193a.a.上游調控分子FUS能被shh/Gli1轉錄激活，從而形成Shh/Gli1/FUS/SMO-193a.a.正反饋的激活環路。SMO-193a.a.在膠質瘤患者中高表達并提示更差的預后，具有作為新的膠質瘤診斷治療靶點的潛能。

上述研究工作得到國家重點研發計劃青年科學家項目“環狀RNA翻譯蛋白質的調控過程與生物學功能”、國家自然科學基金優秀青年基金以及面上項目等項目的資助。

論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02250-6