金屬鉑類藥物是臨床抗腫瘤聯合治療的一把利器，如何提高鉑類藥物的靶向性、降低其毒副作用、克服耐藥性、增強抗癌效果一直是科學家們致力解決的問題。缺氧和酸性微環境是實體瘤的典型特征，在促進腫瘤侵襲、轉移和血管生成方面發揮著重要作用。因此，調節腫瘤缺氧和酸性微環境為新型鉑類藥物的設計提供了一個誘人的切入點。
近日，我校毛宗萬教授團隊設計開發了碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑作為軸向配體的四價鉑（IV）前藥CAIXplatin，顯示了優越的抗腫瘤活性和臨床應用前景：（1）CAIXplatin通過對缺氧腫瘤細胞膜上的過度表達的CAIX的結合顯著促進腫瘤特異性靶向，對正常細胞株的毒性極低 （72h IC50>100 μM），且在缺氧條件下其腫瘤選擇性指數比順鉑和奧沙利鉑高70~90倍；（2） CAIXplatin具有很強的CAIX抑制活性，能夠提高癌細胞內氧氣水平、減弱胞外酸化程度，有效克服了腫瘤的缺氧和酸性微環境。蛋白組學分析發現，CAIXplatin同時顯著影響與腫瘤細胞能量供應和生物合成相關的代謝通路，導致乳酸的產生減少、能量供應（ATP）不足、生物大分子的合成原料嚴重短缺，從而有助于提高鉑類藥物對缺氧腫瘤的療效；（3）經過CAIXplatin處理可有效抑制缺氧腫瘤細胞的遷移和斑馬魚的血管生成、顯著降低腫瘤的血管內皮生長因子（VEGF）和血管生成標志物（CD31）的表達量，證明其具有良好的抗腫瘤轉移和抗血管生成活性；（4）在活體水平，CAIXplatin在腫瘤部位的累積量比順鉑和奧沙利鉑高4～7倍，其對MDA-MB-231腫瘤的抑制效果也遠遠大于順鉑和奧沙利鉑，同時有效減輕了鉑類藥物的骨髓造血系統毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性等，從而具有極大的臨床應用前景。
圖1 CAIXplatin的結構設計及抗腫瘤機制示意圖。
圖2 CAIXplatin靶向并調節缺氧腫瘤的微環境，抑制腫瘤增殖、降低毒副作用。
該工作表明CAIX靶向介導的腫瘤微環境和代謝調控可有效提高鉑類藥物的腫瘤選擇性和治療效果，這為缺氧性和侵襲性腫瘤（如三陰性乳腺癌）的治療提供了一種可行性的藥物開發策略。
研究成果發表在化學頂級期刊Angew. Chem. Int. Ed.，題目為 “CAIXplatins: Highly Potent Platinum(IV) Prodrugs Selective Against Carbonic Anhydrase?IX for the Treatment of Hypoxic Tumors”, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 18556–18562。我校曹乾博士為論文的第一作者，碩士研究生周丹捷和博士研究生潘正銀為論文的共同一作，毛宗萬教授為通訊作者。
上述研究工作得到了國家973項目，國家自然科學基金重點項目，廣東省自然科學基金面上項目的資助。
