成年動物的中樞神經再生還有困難嗎? 近日中山大學中山醫學院曾園山教授團隊發現改變視神經的細胞外基質可逆轉其抑制神經再生的組織微環境。相比于周圍神經再生，中樞神經損傷后的再生涉及一系列更為復雜的微環境與細胞內信號調控機制。如何優化受損傷組織微環境并提高神經移植物的結構仿生性，是利用組織工程原理修復中樞神經損傷的主要策略和急需攻克的難題。自體周圍神經或去細胞周圍神經移植物因其結構仿生性和較低的免疫原性被用于修復周圍神經，并取得了良好的療效。中樞神經移植物在理論上也具有很好的結構仿生性，但因其具有強烈的抑制神經再生微環境而較少被作為修復神經損傷的天然-生物材料。因此，優化中樞神經組織微環境可以為組織工程神經移植物修復中樞神經損傷提供新思路。

2020年8月10日，中山大學中山醫學院曾園山教授團隊在國際TOP期刋Biomaterials(中科院一區，IF=10.273)上在線發表了題為Decellularization optimizes the inhibitory microenvironment of the optic nerve to support neurite growth的研究成果。該論文共同第一作者為中山大學中山醫學院的博士生孫佳慧和副研究員李戈博士；中山醫學院的曾園山教授為通訊作者。

該研究發現，脫細胞技術逆轉了成年豬視神經抑制神經再生的微環境，使其更接近于胚胎豬視神經的細胞外基質成份，優化了視神經的功能，使之支持背根神經節(DRG)神經突起直行生長。在去細胞視神經(DON)縱切厚片上的神經突起生長距離顯著長于生長在正常視神經(ON)縱切厚片上的神經突起。與ON相比，生長在DON上的神經突起分支也明顯增加。應用蛋白組學技術分析了成年豬視神經、去細胞豬視神經和胚胎豬視神經三種細胞外基質成份，發現去細胞視神經的蛋白成份有轉向胚胎化的趨勢：脫細胞技術選擇性去除一些抑制神經突起生長分子，如髓鞘相關糖蛋白(MAG)和硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)等，并保留了支持神經突起生長的蛋白成份，包括四型膠原(COL4)和層粘連蛋白(LAM)等。位于DON縱切厚片結締組織隔膜上的COL4和LAM被證明與DRG神經突起上的整合素α1(ITGA1)結合，是導致神經突起直行生長的因素之一。該研究為優化中樞神經組織微環境向有利于神經再生的功能轉變提供了可行的技術路徑，也為DON作為天然生物支架在神經損傷修復中的應用奠定了理論基礎。

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說明：A. 示意脫細胞技術改變了穩定態的中樞神經組織微環境。經脫細胞處理后中樞神經組織的細胞外基質的顯著變化是抑制神經再生成份減少，促使神經再生成份比例增多，導致其微環境由穩定態(steady state)轉變為促進態(stimulative state)。B. 示三種神經組織(ON, SN, SC)與其對應的去細胞神經組織(DON，DSN，DSC)縱切厚片對DRG神經突起生長的影響。C. 韋恩圖顯示三種去細胞神經組織(DON，DSN，DSC)所保留的細胞外基質蛋白成份。D. 示正常視神經(ON)縱切厚片結締組織隔膜(白箭示)與其支持DRG神經突起直行生長(白箭頭示)的關系；模式圖顯示去細胞視神經縱切厚片界面(DON interface)上的COL4/LAM與神經突起(Neurite)上的ITGA1之間的關系。

該研究得到了國家自然科學基金委重大項目課題、國家重點研發計劃項目和廣東省自然科學基金博士啟動項目的資助。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220305354