中山大學附屬第六醫院胃腸病學研究所（廣東省結直腸盆底疾病研究重點實驗室）袁平研究員團隊針對多能干細胞的分化作用機制發現了新的超級增強子調控機制——Hippo信號通路對超級增強子的調控，這一關鍵作用機制的研究將有助于指導多能干細胞向不同胚層細胞的分化，對于多能干細胞的臨床應用有重要意義。

此項研究成果在國際知名期刊Nucleic Acids Research（IF=11.501）上發表。中山醫學院孫翔和任志軍博士為第一作者，中山醫學院王金凱教授為共同通訊作者，附屬第六醫院胡蓉、高峰和蘭平教授為共同作者，袁平研究員為最后通訊作者。

多能干細胞在體外有強大的自我更新能力，并且具有分化為各種成體組織細胞以及形成再生器官的潛能，是再生醫學的重點研究對象。多能干細胞的相關技術在藥物篩選、器官再生、損傷修復和疾病治療等方面都極具應用前景。然而，迄今為止，多能干細胞在臨床應用還多處于I/II期實驗階段，主要原因是多能干細胞向可供臨床應用的特異成體細胞的分化效率不盡人意且成本昂貴。

袁平研究員團隊在多能干細胞的基礎和應用領域進行了多年研究。近日，其團隊在Nucleic Acids Research發表的研究論文揭示了Hippo-YAP信號通路在多能干細胞分化中的重要調控機制。

ROSE軟件對H3K27ac的ChIP-seq信號排序顯示在野生型胚胎干細胞中由傳統增強子調控的所列基因在Mst1/2敲除胚胎干細胞中轉變為由超級增強子調控

Hippo信號通路是多細胞生物中保守的信號通路。它幫助細胞感應外界環境的物理變化、調控細胞的增殖和分化，進而調控機體發育、器官大小和組織穩態，并與腫瘤發生密切相關。袁平研究員團隊發現Hippo信號通路缺失會導致小鼠多能干細胞傾向于分化為神經細胞，而向心肌細胞的分化受損，進一步結合分子細胞生物學和生物信息學深入探討了Hippo信號通路對于多能干細胞分化的作用機制。

研究發現，Hippo信號通路的效應因子YAP能協同多能干細胞的核心轉錄因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超級增強子結合蛋白共同作用超級增強子，參與調控多能干細胞的關鍵基因表達。當Hippo信號通路的核心因子Mst1和Mst2敲除后，YAP在核內富集增加，其在基因組上也形成大量新的富集位點。更重要的是，在YAP富集增加的位點上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相應增高，從而導致一些傳統增強子轉變為超級增強子而使其調控的基因表達大增。數據顯示一些典型的促進神經細胞分化基因和抑制中內胚層分化基因的表達水平出現了基于超級增強子調控機制的劇烈變化，這也解釋了為什么Mst1和Mst2 敲除多能干細胞出現傾向性分化。同時，研究也發現Mst1和Mst2敲除的多能干細胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3調控軸會導致多能干細胞向中內胚層細胞的早期分化受抑制。這項研究工作深入揭示了Hippo-YAP信號通路在多能干細胞分化過程中的關鍵作用機制，將有助于指導多能干細胞向不同胚層細胞的分化，對于多能干細胞的臨床應用有重要意義。

Mst1/2敲除后YAP通過調控超級增強子的形成影響三胚層傾向性分化的模式圖

鑒于超級增強子能驅動控制細胞身份的基因高表達，其在揭示疾病的致病機理方面顯示了巨大的應用潛力?！斑@僅僅是個開始”袁平表示，接下來，她和她的團隊期待在胃腸疾病中挖掘出更多基于超級增強子的特異基因調控機制，為疾病的治療和藥物篩選提供新的思路和靶標。

論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkaa482