11月9日，我校孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林天歆教授團(tuán)隊(duì)的研究論文“Long noncoding RNA LBCS inhibits self-renewal and chemoresistance of bladder cancer stem cells through epigenetic silencing of SOX2”在線發(fā)表在Clinical Cancer Research(IF 2017=10.19）。林天歆教授和黃健教授為通訊作者，陳旭助理研究員、謝銳輝博士生和顧鵬博士為第一作者。
膀胱癌是我國(guó)男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，化療是膀胱癌最主要的治療手段之一，化療早期能使腫瘤縮小，但后期因出現(xiàn)化療耐藥而導(dǎo)致腫瘤再次復(fù)發(fā)和無(wú)法控制，因此化療耐藥是膀胱癌復(fù)發(fā)和治療失敗的主要原因，也是臨床的關(guān)鍵難題。目前國(guó)內(nèi)外研究表明腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。因此，闡明膀胱癌干細(xì)胞調(diào)控化療耐藥的分子機(jī)制，尋找特異性干預(yù)靶點(diǎn)是膀胱癌研究的核心問(wèn)題。
機(jī)制示意圖
該研究首先通過(guò)基因芯片鑒定膀胱癌干細(xì)胞相關(guān)的lncRNAs，發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細(xì)胞和癌組織中明顯低表達(dá)，臨床相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)LBCS與分級(jí)、分期呈負(fù)相關(guān)，與總體生存和無(wú)疾病生存呈正相關(guān)，是生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。體內(nèi)外的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LBCS能抑制膀胱癌干細(xì)胞的干性、成瘤和化療耐藥。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)LBCS能結(jié)合并介導(dǎo)hnRNPK和EZH2形成復(fù)合物，并募集該復(fù)合物到SOX2啟動(dòng)子上調(diào)控H3K27me3，從而抑制干性基因SOX2的表達(dá)。進(jìn)一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表達(dá)，與高分級(jí)和預(yù)后不良密切相關(guān)，SOX2是促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的干性和化療耐藥的關(guān)鍵基因。
該研究首次發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細(xì)胞的自我更新和化療耐藥中發(fā)揮重要的抑癌基因作用，上調(diào)LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化療敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2調(diào)控軸有望成為干預(yù)膀胱癌化療耐藥的新治療靶點(diǎn)。本研究為靶向膀胱癌干細(xì)胞治療和提高膀胱癌化療敏感性提供科學(xué)依據(jù)和新思路。
上述研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、面上項(xiàng)目、青年項(xiàng)目，廣東省自然科學(xué)基金和廣州市科技項(xiàng)目等基金的資助。
論文鏈接：http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/11/09/1078-0432.CCR-18-1656
