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藥學院劉培慶教授、李民副教授課題組在自噬關鍵蛋白ATG4B抑制劑的篩選及活性研究上取得重要進展

發(fā)布日期:2018-10-22 閱讀量:

近日,我校藥學院劉培慶教授、李民副教授課題組在國際著名期刊Autophagy(IF=11.10)上發(fā)表題為“Discovery of a small molecule targeting autophagy via ATG4B inhibition and cell death of colorectal cancer cells in vitro and in vivo”的研究論文。

該文章以自噬關鍵蛋白ATG4B為靶點,通過計算機虛擬篩選和建立熒光共振能量轉移的體外高通量篩選體系,篩選得到新型的ATG4B小分子抑制劑S130。通過對自噬信號通路的研究,發(fā)現(xiàn)S130不影響自噬體功能及其與溶酶體的融合,而是抑制了LC3-PE的去脂化過程,最終阻斷細胞自噬。這為進一步明確ATG4B在自噬信號通路中的調控作用提供了新的理論基礎。通過抗腫瘤作用的研究,發(fā)現(xiàn)S130可有效抑制結腸癌細胞的生長,且營養(yǎng)缺乏能進一步增強S130的抗腫瘤效果,而過表達ATG4B可部分對抗S130引起的腫瘤細胞死亡,提示ATG4B可能是腫瘤治療中的潛在靶點。同時,藥代動力學實驗結果表明,該抑制劑在體內主要分布于腫瘤組織,從而抑制結腸癌細胞的生長。綜上,該研究表明ATG4B可能是腫瘤治療的潛在藥物靶標,而S130作為高效的ATG4B小分子抑制劑具有開發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛能。

ATG4B抑制劑篩選策略和抗腫瘤作用機制

研究生伏園園為本文第一作者。上述研究工作由多學科協(xié)作完成,化合物合成及藥代動力學工作分別由洪亮副教授及鐘國平副教授完成,同時得到學院化合物庫、黃芝瑛教授課題組的幫助。研究工作獲得國家自然科學基金(31671437)、國家重點研發(fā)計劃項目(2018ZX09735010)、廣東省自然科學基金(2016A030313335)、111計劃(B16047)、廣東省重點實驗室基金(2017B030314030)等項目的資助。

文章鏈接:https://doi.org/10.1080/15548627.2018.1517073

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