5月4日，我校腫瘤防治中心院長徐瑞華課題組在著名期刊Cell Research 上在線發表了題為“食道小細胞癌基因圖譜”的文章（IF：15.6）。
文章首次報道了食道小細胞癌(SCCE)的基因組圖譜，揭示了食道小細胞癌中基因組水平的改變，為更好地理解食道小細胞癌的發病機制和尋找有效治療靶點和策略提供重要理論依據。
食道小細胞癌（SCCE）是最常見的肺外小細胞癌，占所有食道癌的1％-2.8％[1]。大多數食道小細胞癌患者在診斷后2年內死亡，中位生存期僅為8-13個月。由于食道小細胞癌發病率極低，國際上缺乏基礎和前瞻性臨床研究，并且因其與小細胞肺癌的組織學和臨床的表現特征類似，食道小細胞癌的治療一般采用已確立的小細胞肺癌治療策略。
化療最初對食道小細胞癌有效，但大多數患者會快速發生復發或進展并在幾個月內死亡[2]。迫切需要更有效和精確針對食道小細胞癌的治療策略，但缺乏關于這種致命性疾病的基因特點研究，很大層度上阻礙了對該疾病研究和治療的發展[3]。既往的基因組測序研究揭示了兩種常見食道惡性腫瘤，食道鱗癌和食道腺癌的潛在分子驅動事件，并顯示它們具有獨特的分子特征，表明原發食道腫瘤的異質性[4, 5]。
腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊自2012年起開展了食道小細胞癌的系列研究，曾牽頭進行了國際最大宗關于食道小細胞癌的回顧性研究，首次提出了對不同分期患者的治療原則 [6]；進一步通過臨床病理研究發現了干細胞標記物Lgr5高表達與淋巴結轉移、晚期、對化療反應不佳和預后較差顯著相關[7]。
為了解這種致命性疾病的基因組特點，并為開發新的診斷標志物和治療靶點，由我校腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭開展了本研究。團隊歷時五年，聯合了全國8家醫療或科研機構（中山大學腫瘤防治中心、華大生命科學研究院、福建省腫瘤醫院、鄭州大學附屬第一醫院、安徽省立醫院、廣東醫科大學附屬腫瘤醫院、廣東省人民醫院、揭陽市人民醫院），通過高深度捕獲測序、拷貝數芯片、和全外顯子組對55例SCCE的腫瘤組織和癌旁正常組織進行檢測，結合一系列生物信息學分析和分子生物學實驗，在世界范圍內首次揭示食道小細胞癌的基因組特征。
小細胞食管癌突變圖譜、拷貝數變異圖譜以及和其他腫瘤的比較
在本研究中，研究人員首次構建了完整的食道小細胞癌基因組圖譜，發現了8個高頻突變基因，包括5個在癌癥中研究的比較廣泛的基因TP53、RB1、NOTCH 1、FAT1和FBXW7；以及3個未在腫瘤中報道過的高頻突變基因PDE3A、PTPRM和CBLN2。
研究還發現，細胞周期、p53、Notch 信號通路以及Wnt通路相關基因的體細胞改變積累。提示這些通路的改變可能是導致食道小細胞癌惡性進展的關鍵。其中Wnt/β-catenin通路中DVL3和上游基因的擴增、以及下游分子的表達上調，證實了該通路在食道小細胞癌中顯著激活，是食道小細胞癌中重要的分子事件，今后需要進一步研究這一現象背后的機制。
研究還發現了與染色質重塑過程有關基因的顯著改變，并觀察到食道小細胞癌中與小細胞肺癌相似的體細胞基因組改變，如p53和RB1缺失以及Notch家族中的突變。其中，攜帶Notch家族基因突變的病人生存顯著差于未攜帶Notch家族基因突變的病人。
此外，通過和多種腫瘤的突變圖譜和拷貝數變異圖譜對比分析發現，食道小細胞癌與小細胞肺癌相比更接近食道鱗癌和頭頸部鱗癌，提示來源于食道的小細胞癌與來自肺的小細胞癌有不同的生物學背景。這些結果提示來自不同部位的小細胞癌具有異質性，并不能被作為同一類型疾病診治。
本研究揭示了食道小細胞癌的基因圖譜，發現了關鍵的基因組變異，并為更好地理解食道小細胞癌的發病機制和為這類惡性疾病患者制定更好的治療策略提供了理論基礎。
