中大新聞網(wǎng)訊（通訊員潘超云）卵巢癌是一種常見的婦科腫瘤，病死率在婦科腫瘤中一直居于首位。基于鉑類藥物的化療是卵巢癌的一線療法。鉑類藥物早期療效顯著，但多數(shù)患者最終會因?qū)︺K類藥物的耐藥而出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。闡明卵巢癌鉑耐藥機(jī)制對于提高卵巢癌的治療水平具有重要的理論和臨床實踐意義。一直以來，圍繞著藥物運(yùn)輸、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞存活通路調(diào)節(jié)等方面，研究人員開展了大量關(guān)于卵巢癌鉑耐藥的基礎(chǔ)研究，極大地拓展了對于卵巢癌鉑耐藥的認(rèn)識，但是目前的研究也存在臨床轉(zhuǎn)化潛力不足，機(jī)制解析不系統(tǒng)的問題。進(jìn)一步貼近臨床并系統(tǒng)闡明鉑耐藥機(jī)制是卵巢癌的重要研究方向。
近日，中山醫(yī)學(xué)院生化教研室潘超云副教授團(tuán)隊在國際腫瘤學(xué)經(jīng)典期刊 Oncogene (IF: 9.867) 在線發(fā)表了題為：ROS-regulated phosphorylation of ITPKB by CAMK2G drives cisplatin resistance in ovarian cancer的研究論文。這是潘超云副教授繼2019年6月和2019年10月在The Journal of Clinical Investigation、2021年8月在Nature Communications 發(fā)表的關(guān)于卵巢癌鉑耐藥機(jī)制研究的系列文章后，又一研究成果。
潘超云副教授團(tuán)隊利用商業(yè)化激酶抑制劑庫對臨床相關(guān)的激酶靶點進(jìn)行高通量順鉑合成致死篩選，發(fā)現(xiàn)鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 II (CAMKII)是促進(jìn)卵巢癌鉑耐藥的重要激酶，抑制CAMKII可顯著增強(qiáng)卵巢癌對順鉑的敏感性。
圖示：通量順鉑合成致死篩選發(fā)現(xiàn)CAMKII靶點
研究團(tuán)隊對CAMKII 促進(jìn)卵巢癌鉑耐藥的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)解析，發(fā)現(xiàn)：CAMKII 同工酶 CAMK2G 在維持順鉑殺傷下的卵巢癌細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中發(fā)揮重要作用；CAMK2G是鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞內(nèi)重要的ROS感受器。通過代謝分析、質(zhì)譜、shRNA篩選等實驗，研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞內(nèi)源性的ROS升高并直接氧化修飾CAMK2G Met281/Met282 位點導(dǎo)致CAMK2G啟動激活（priming）。啟動激活后的CAMK2G直接磷酸化下游激酶ITPKB S174位點而增強(qiáng)ITPKB激酶活性，提高細(xì)胞內(nèi)ITPKB的代謝產(chǎn)物磷酸肌醇IP4的水平。而高水平的IP4顯著限制了順鉑誘導(dǎo)下的NOX4活性的急劇上升，降低NOX4產(chǎn)生的ROS水平，避免ROS誘發(fā)啟動細(xì)胞凋亡。而NOX4產(chǎn)生的低水平ROS進(jìn)一步刺激CAMK2G-pITPKB 的活化，從而在反饋回路中抑制順鉑誘導(dǎo)的NOX4激活，促進(jìn)鉑類藥物殺傷下細(xì)胞內(nèi)的氧化還原態(tài)的再平衡。因此，通過ROS-CAMK2G-pITPKB -NOX4 的穩(wěn)態(tài)環(huán)路，沒有殺死卵巢癌細(xì)胞的鉑類藥物可能使卵巢癌細(xì)胞耐藥程度變的更強(qiáng)，ROS-CAMK2G-pITPKB-NOX4 通路揭示了一種典型的固有以及獲得性鉑耐藥的混合機(jī)制。
圖示：ROS-CAMK2G-pITPKB -NOX4 環(huán)路促進(jìn)卵巢癌氧化還原穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制圖
本論文第一作者為中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科博士后李潔，碩士生鄭翠苗對本項研究有重要貢獻(xiàn)，中山醫(yī)學(xué)院潘超云副教授是本文通訊作者。該研究得到了中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院-附屬第一醫(yī)院先進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)研究中心、廣東省惡性腫瘤表觀遺傳與基因調(diào)控重點實驗室開放項目、國家自然科學(xué)基金以及廣東省自然科學(xué)基金等支持。
