富含鳥嘌呤的核酸序列可以形成非典型的G-四鏈體二級結(jié)構(gòu)，普遍存在于人類端粒和基因啟動子等具有重要生物學(xué)功能的區(qū)域中。近年來，G-四鏈體已經(jīng)成為抗癌藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。能夠識別并選擇性結(jié)合G-四鏈體的小分子化合物具有調(diào)節(jié)其相應(yīng)基因表達(dá)的能力，具有抗腫瘤活性。然而，選擇性G-四鏈體結(jié)合劑的開發(fā)仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。常見的核酸G-四鏈體的靶向小分子的設(shè)計策略是設(shè)計含有大平面芳香基團(tuán)的帶正電荷的化合物。在結(jié)構(gòu)水平上探索G-四鏈體與小分子的結(jié)合過程對其相互作用機(jī)制與功能調(diào)控研究至關(guān)重要，為合理設(shè)計小分子藥物提供結(jié)構(gòu)信息和理論基礎(chǔ)。
圖1. Pt1選擇性結(jié)合G-四鏈體DNA
近日，我校化學(xué)學(xué)院毛宗萬教授團(tuán)隊(duì)報道了一例能通過時空控制選擇性結(jié)合G-四鏈體DNA的鉑配合物Pt1（圖1）。NMR結(jié)構(gòu)信息顯示，Pt1在G-四鏈體DNA作用下配位Cl-水解、N-雜環(huán)卡賓配體自適應(yīng)旋轉(zhuǎn)，使Pt1轉(zhuǎn)變成平面結(jié)構(gòu)，激活與G-四鏈體DNA的相互匹配與結(jié)合，同時G-四鏈體DNA的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生了殘基自適應(yīng)重排。動力學(xué)研究表明，Pt1的Cl-離解速率是DNA結(jié)合的速率決定步驟，Pt1結(jié)合G-四鏈體DNA的Cl-離解速率比結(jié)合雙鏈DNA和其自水解速率高2-3個數(shù)量級，從而在動力學(xué)速率上實(shí)現(xiàn)了Pt1對G-四鏈體的選擇性。此外，團(tuán)隊(duì)成員利用G-四鏈體熒光壽命探針的競爭性試驗(yàn)證明了Pt1可以在活細(xì)胞的細(xì)胞核中靶向G-四鏈體DNA，并有效抑制VEGF的mRNA和蛋白的表達(dá)。同時，活體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，Pt1顯著抑制斑馬魚血管的生長，達(dá)到有效的抗腫瘤效果。
毛宗萬教授團(tuán)隊(duì)首次提出了一種新的G-四鏈體選擇性靶向的時空控制策略，即由自適應(yīng)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變激活小分子與核酸G-四鏈體的相互結(jié)合并由動力學(xué)控制小分子對G-四鏈體選擇性。不同于傳統(tǒng)的熱力學(xué)控制模式，這種新的靶向模式由動力學(xué)控制，配合物的惰性配位鍵對選擇性結(jié)合起調(diào)節(jié)作用，為G-四鏈體或其它生物分子的靶向小分子的開發(fā)與設(shè)計提供了新思路。
近日，該工作以通訊形式發(fā)表在化學(xué)頂級期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》上，題目為“Selectivity and Targeting of G-Quadruplex Binders Activated by Adaptive Binding and Controlled by Chemical Kinetics”Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60 (28), 15340-15343.
我校化學(xué)學(xué)院博士研究生朱博琛為論文的第一作者，劉文婷副研究員和毛宗萬教授是該文章的通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、廣東省自然科學(xué)基金和中央高校基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目的資助。
