真核細胞染色體通常會有序的折疊，在空間上會形成有序的三維結構。這些三維結構由大到小主要分為區室分隔（compartments）、拓撲相關結構域（Topological-Associated Domains,TADs）以及染色質環狀結構（loops）等。細胞命運轉變過程中往往伴隨著染色體三維結構的劇烈變化，而這些變化對于推動細胞命運轉變的進行起到重要作用。TAD通常被認為是一種相對保守的結構，在不同物種和同一物種的不同細胞之間趨于穩定。然而近年來的研究發現，在細胞分化的過程中，TAD的數量和大小都會發生變化，這說明TAD在細胞命運轉變過程中有可能發生了重組。因此，探討TAD重組因素及其和細胞命運轉換之間的關系尤為重要。

5月25日，我校中山醫學院丁俊軍實驗室在Cell Stem Cell上發表了題為“Phase separation of OCT4 controls TAD reorganization to promote cell fate transitions” 的文章，首次闡明了關鍵轉錄因子OCT4通過相分離（phase separation）機制調控TAD重組以推動體細胞重編程的進行。該研究是第一篇闡述相分離機制調控染色質高級結構以推動細胞命運轉變的文章。

OCT4相分離通過誘導TAD重組調控細胞命運

在該項研究中，研究人員首先對體細胞重編程不同時期進行了三維基因組學、蛋白組學、轉錄組學和表觀組學等多組學的四維整合性分析，通過這些分析得到了重編程過程中以TAD重組為核心的染色體三維結構的變化特點；闡述了OCT4介導的染色體環狀結構的動態變化通過改變TAD邊界上CTCF的結合以調控TAD重組的新機制；進一步發現OCT4的相分離特性可調控TAD重組和細胞命運轉變；進而發現，通過操控TAD重組和OCT4的相分離，可以調控細胞命運轉變；最終通過基于TAD重組的新算法鑒定出了新型細胞命運調控因子，并對這些新型細胞命運調控因子做了功能驗證。

該論文首次發現蛋白質相分離、染色質三維結構和細胞命運轉變之間的調控機制，建立了通過操控TAD重組、和控制蛋白質相分離，從而調控細胞命運的新方法，也開發了基于染色質三維結構精準預測細胞命運調控因子的新算法。

我校中山醫學院研究員王佳博士為論文第一作者，四川大學華西醫院于浩澎博士、中山醫學院博士研究生馬倩為該論文共同第一作者，中山醫學院丁俊軍教授為論文唯一通訊作者。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(21)00181-8