SARS-CoV-2具有極強(qiáng)的傳染性，造成了目前COVID-19全球大流行。截至2021年3月14日，全球累計(jì)確診119,212,530例，累計(jì)死亡2,642,612例。根據(jù)已有報(bào)道，機(jī)體的免疫功能失調(diào)與COVID-19疾病進(jìn)展密切相關(guān)。重癥COVID-19患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)勁的細(xì)胞因子風(fēng)暴，但是，機(jī)體常常不能產(chǎn)生保護(hù)性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，特別是欠缺有效的病毒中和抗體。然而，感染過程中SARS-CoV-2病毒因子調(diào)控免疫功能失衡的具體分子機(jī)制目前尚不明確。

近日，我校中山醫(yī)學(xué)院陳俊課題組與我校附屬第五醫(yī)院陳守登課題組合作，解析了SARS-CoV-2 ORF7a蛋白的晶體結(jié)構(gòu)和免疫調(diào)節(jié)功能。發(fā)現(xiàn) ORF7a促使CD14⁺單核巨噬細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子，同時(shí)下調(diào)CD14⁺單核巨噬細(xì)胞HLA-DR/DP/DQ分子的表達(dá)，抑制單核巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力，從而幫助新冠病毒的免疫逃逸。在COVID-19感染過程中，ORF7a蛋白可能起到關(guān)鍵作用。

該合作團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 ORF7a能與人外周血單核樣細(xì)胞（PBMC）中的CD14⁺單核巨噬細(xì)胞高效結(jié)合。同時(shí)，使用X射線單晶衍射方法，首次報(bào)道了SARS-CoV-2 ORF7a病毒蛋白2.20 ?的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。通過與SARS-CoV ORF7a病毒蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 ORF7a的變異氨基酸位點(diǎn)集中分布于較大的一片β片層且側(cè)鏈均朝向外出，SARS-CoV-2 ORF7a可激活人CD14⁺單核巨噬細(xì)胞分泌大量促炎性細(xì)胞因子，包括IL-6、IL-1b、IL-8和TNF-a等。 提示這是該病毒蛋白的潛在功能界面。

更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)是ORF7a能夠顯著下調(diào)人CD14⁺單核巨噬細(xì)胞HLA-DR/DP/DQ分子的表達(dá)，說明SARS-CoV-2 ORF7a會(huì)抑制單核巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力。這很好地解釋了臨床上新冠肺炎患者的免疫困境：即患者具有強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，本應(yīng)激發(fā)抗病毒的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。但由于ORF7a蛋白導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞不能有效提呈抗原，導(dǎo)致機(jī)體缺乏病毒特異性的中和抗體，削弱了適應(yīng)性免疫反應(yīng)。最后導(dǎo)致炎性反應(yīng)成為無(wú)效的細(xì)胞因子風(fēng)暴，攻擊患者重要生命器官（如肺、腦等），進(jìn)一步加重感染。該工作對(duì)進(jìn)一步理解COVID-19重癥患者的免疫功能失衡與相應(yīng)的藥物設(shè)計(jì)開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。

圖. SARS-CoV-2 ORF7a病毒蛋白在COVID-19進(jìn)展中調(diào)節(jié)CD14⁺單核細(xì)胞免疫反應(yīng)失衡的模式圖

該研究成果“Structural insight reveals SARS-CoV-2 ORF7a as an immunomodulating factor for human CD14⁺ monocytes”近日在iScience雜志發(fā)表。我校附屬第五醫(yī)院博士生周子亮、中山醫(yī)學(xué)院博士生黃春柳與附屬第五醫(yī)院博士生周折沖為論文共同第一作者，中山醫(yī)學(xué)院陳俊教授與附屬第五醫(yī)院陳守登研究員為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(21)00155-3