近日，我校附屬第一醫(yī)院消化科、精準醫(yī)學(xué)研究院彭穗教授團隊在美國癌癥研究學(xué)會期刊Clinical Cancer Research在線發(fā)表了題為“The influence of immune heterogeneity on the effectiveness of immune checkpoint inhibitors in multifocal hepatocellular carcinomas”的研究論文。該研究從基因組及轉(zhuǎn)錄組水平剖析多灶肝癌患者不同大小癌灶的基因組特征和免疫微環(huán)境特征，揭示了多灶肝癌不同大小癌灶的免疫異質(zhì)性及其對免疫治療療效的影響。該研究由我校研究者自主完成，消化科彭穗教授、腫瘤科許麗霞副教授為本文共同通訊作者，消化科黃曼玲博士為第一作者，我校附屬第一醫(yī)院為唯一通訊單位，精準醫(yī)學(xué)研究院于君教授為論文的合作作者。

晚期肝癌對PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑的治療總體響應(yīng)率不足20%。在PD-1抗體治療無效的多灶肝癌患者中，部分患者對免疫治療存在混合反應(yīng)（部分癌灶縮小或者消失，部分癌灶不變或者增大）。越來越多證據(jù)顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定、腫瘤突變負荷等因素可影響腫瘤的免疫治療療效，但是，同一個體不同癌灶的免疫異質(zhì)性對免疫治療的影響仍不明確。

彭穗教授團隊對12例多灶肝癌患者的45個腫瘤樣本及對應(yīng)癌旁正常組織進行了全基因組測序、全外顯子測序及RNA測序。研究發(fā)現(xiàn)同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點，相似的染色體結(jié)構(gòu)變異、突變特征及拷貝數(shù)變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。該團隊進一步分析45個癌灶的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細胞浸潤，免疫活性刺激因子以及預(yù)測PD-1抗體治療療效的干擾素相關(guān)特征在小癌灶中表達上調(diào)。免疫相關(guān)通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關(guān)通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現(xiàn)sia分型中的“免疫反應(yīng)亞型”。這些結(jié)果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態(tài)。

為進一步探討不同大小的癌灶對PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應(yīng)，該團隊對8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應(yīng)答情況進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對PD-1抗體治療存在混合反應(yīng)，均體現(xiàn)為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。

該研究可部分解釋臨床上免疫治療的混合反應(yīng)，并為臨床上精準定位肝癌免疫治療獲益人群提供了理論依據(jù)。

論文鏈接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/06/11/1078-0432.CCR-19-3840